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RNA诱导沉默复合物(RNA-induced silencing complex,缩写:RISC),是在RNA干扰技术中起作用的重要物质。一定数量的外源性双链RNA(dsRNA)进入细胞后,被类似于核糖核酸酶Ⅲ的Dicer酶切割成短的21~23bp的双链小干扰RNA(siRNA),siRNA与解旋酶和其它因子结合,形成RNA诱导沉默复合物(RISC)。激活RISC需要一个依赖ATP的将小分子RNA解双链的过程。激活的RISC通过碱基配对定位到同源mRNA转录本上,并在距离siRNA 3'端12个碱基的位置切割mRNA。切割的机制尚不明了,但每个RISC都包含一个siRNA和一个不同于Dicer的RNA酶。因此,siRNA能够以序列同源互补的mRNA为靶点,通过促使特定基因的mRNA降解来高效、特意地阻断体内特定基因表达,诱发细胞呈现出特定基因表达降低表型。
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TS/A细胞诱导的肿瘤具有丰富且具异质性的浸润物,包括粒细胞及单核细胞/巨噬细胞亚群(subpopulations),而它们的相对比例在肿瘤的进展过程中发生变化。这与已知的髓样细胞可塑性一致。几个亚群通过多种机制,有助于在TS/A肿瘤中,维持着能够促进肿瘤生长的微环境。M2巨噬细胞是白细胞介素-10的大规模产生者,同时也是产生调节T细胞、辅助型T细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性球的几种趋化因子的大规模产生者。Myeloid-derived suppressor cell(MDSC)是具异质性及未成熟的CD11b+/Gr-1+群体,并且具有免疫抑制功能。目前已在TS/A模型系统中,研究了已极化的M2巨噬细胞及MDSC,以及规避促进肿瘤生长的策略,将已浸润的细胞转变为细胞分化程度更高的细胞。在TS/A模型中,M2肿瘤巨噬细胞的诱导是由CD20同源MS4A8A基因的表达所介导。在TS/A肿瘤中,处于低氧性肿瘤区域的极化M2巨噬细胞数量更为丰富,并且促进血管的生成。在TS/A肿瘤中,交替激活的M2肿瘤相关巨噬细胞表达着STAB1,其参与着将有害成分的吞噬过程,已经发现STAB1包含着细胞外基质Osteonectin(一种肿瘤抑制剂)的可溶成分。有研究指出Stabilin-1可能通过提高SPARC的清除率,从而在TS/A模型中发挥着促进肿瘤生长的作用。
在TS/A肿瘤微环境中,其他非肿瘤细胞类型也可以起到促进肿瘤生长的作用,例如与肿瘤相关的成纤维细胞和脂肪细胞。通过肿瘤基质细胞共注射模型,在肿瘤相关的成纤维细胞中鉴定出新的候选肿瘤相关基因。Tubulin—tyrosine ligase是研究最多的基因,其在肿瘤相关成纤维细胞中的表达下调,促进了TS/A肿瘤的生长。TS/A细胞与脂肪细胞一起培养的话,将导致TS/A细胞中脂质含量的增加,以及肺部定植能力的提高。从脂滴释放的游离脂肪酸是由Adipose triglyceride lipase依赖性的脂解途径所介导的,而该途径则被认为是潜在的治疗靶标。肿瘤细胞与肿瘤相关脂肪细胞之间的代谢Crosstalk (biology),可能有利于上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition),并且增加肿瘤的侵袭性。
TS/A细胞像其他肿瘤细胞系般分泌着外排体,然而在肿瘤生物学中起著相反的作用。外排体可能具有一定的免疫刺激作用。因为它们携带的肿瘤抗原可以转移到树突状细胞及细胞毒性T细胞。然而外排体主要通过抑制着自然杀伤细胞的功能及抑制骨髓树突状细胞进行分化,从而发挥有效的免疫抑制性抗肿瘤免疫反应。经照射的TS/A细胞所释出的外排体显示出分子组成的改变,并且能够将双链DNA(dsDNA)转移到树突状细胞中,并且令共激分子(co-stimulatory molecules)的表达上调,以及引起Stimulator of interferon genes依赖性的Interferon type I激活。
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《粉雪》,日本乐团Remioromen的第7张单曲(通算第8张)。2005年11月16日发行。是Remioromen的代表作和迄今为止销量最高的单曲。
《粉雪》作为2005年的热门电视剧《一公升的眼泪》的插入曲,初登场取得Oricon榜单第4位,吸引了多方面的关注;随后在MUSIC STATION的出色表现更推动其人气的上升。单曲发行于2005年年底,但是一直热卖不衰,一举成为2006年度单曲销量的亚军。
此单曲取得日本唱片业协会的三白金认证,铃声部分下载方面也突破了200万。还带动了同样是Remioromen延长作为《一公升的眼泪》插入曲的《3月9日》(2004年单曲)的重新红火。
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