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游戏设定在一个第三人称视角的开放世界（类似GTA），玩家可以在游戏所设定的世界中和NPC进行互动。玩家可以骑马或者步行来环游整个架空意义下1907年的美国西部和墨西哥。游戏中的枪战有着类似子弹时间的设定，玩家可以在敌人放慢动作的一段时间内在敌人身上标记多个射击目标。游戏中有道德值系统，玩家的行为不仅会影响到玩家的名誉，而且NPC对于玩家的态度也会因之而改变。游戏设有多人模式，允许最多十六名玩家参与。

玩家除了寻找三名同伴外，还要击退外来入侵的猎人。玩家可以帮助同伴,可以利用马匹探索范围非常大的美国西部，地图也有设定一些交通工具来往各地，例如火车、马车,而且可以在各个地方狩猎，例如鹿、黑熊，狩猎后可以将获得的物品售卖。玩家可以酒馆购买酒、进行赌博，晚上可以在郊外扎营或者加入附近营地跟旅人获取情报。玩家需要有足够资金购买武器，帮助同伴、狩猎、赌博都可以获得资金，而武器可以分为左轮手枪、半自动手枪、小刀、燃烧弹、杠杆式步枪、双管霰弹枪等。游戏设有善恶机制，玩家如果选择「善」路线，可以帮助警察、同伴，从而获得收入，「恶」路线则会被警察通缉，除了被警察通缉悬赏，还会有黑帮、其他赏金猎人等加入参与而以追杀玩家来获得赏金。

游戏剧情紧接《碧血狂杀2》剧情，大部分故事发生在1911年，该年被视为美国旧西部解体的最后一年。游戏的主角约翰·马斯顿（John Marston）曾是范德林德帮的成员，帮派分崩离析后，他诛杀了迈卡替帮派成员报了仇，并出发去寻找从前的尚存的范帮成员，马斯顿的妻儿被平克顿探员罗斯扣作人质，迫使他成为一名赏金猎人。马斯顿别无选择，只能出发去捉拿比尔、哈维尔、达奇以让他们受到法律的制裁，在达奇跳崖自尽后，罗斯率美国军队进攻比彻之愿，在让妻儿撤离后，马斯顿不敌，最终被乱枪打死。其子杰克（Jack Marston）最终在决斗中诛杀罗斯，替父报仇。

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约每30,000人中会出现一位肝豆状核变性患者，通常症状显现于5至35岁之间，患者的男女比例一致。早在1854年，Friedrich Theodor von Frerichs就留有肝豆状核变性的记叙，因Samuel Wilson研究贡献卓越，此症的别名就以他之名广为流传。

其常见症状可以分为肝脏与中枢神经系统两方面，可能只会有一种症状但也有患者两样症状同时出现。

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