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明帝青龙三年（235年），毌丘俭徙为幽州刺史，加度辽将军、使持节、护乌丸校尉。青龙四年（236年），率兵讨伐自称燕王的公孙渊，但被公孙渊击败。明年再联合司马懿进攻公孙渊，最终平定。毌丘俭因功封安邑侯。正始五年（244年），毌丘俭带步骑兵万人出玄菟讨伐高句丽，先后在沸流水、梁口两度大败高句丽东川王，将号称有二万人的高句丽军诛灭一万八千余人，东川王偕同妻子及千余骑逃窜往东沃沮（又称南沃沮）。毌丘俭又屠杀丸都内官员数千人，之后退兵。不久又再次进攻，东川王逃到买沟，随后，毌丘俭自在丸都一带坐镇，毌丘俭又派玄菟太守王颀追击到沃沮，另一路由乐浪太守刘茂、带方太守弓遵攻打曾依附于高句丽的不耐等濊貊种落。王颀的军队追至竹岭，再度大破东川王余部。随后，魏军杀至沃沮境内，将协助高句丽的邑落一并攻破，斩杀三千余人。东川王再逃入北沃沮境内，魏军进一步追讨。但高句丽王终于在部下的忠诚保卫下击杀一小队魏军而得以隐匿。王颀军主力则进一步向东北行，一直抵达北沃沮与肃慎的边境地带。而刘茂、弓遵也成功击溃了濊貊各邑，逼迫不耐濊侯举邑降，将东汉初废弃的临屯郡故地再次纳入版图。整个征剿行动至245年初基本结束，最终毌丘俭等刻石纪功并于245年5月回师凯旋。

魏正使七年(246年)当幽州刺史毌丘俭、玄菟郡太守王颀、乐浪郡太守刘茂与带方郡太守弓遵在进行曹魏与高句丽的战争时，百济的古尔王乘隙偷袭乐浪郡和带方郡，然被刘茂与弓遵击退，而弓遵战死。

后来迁任左将军，假节监豫州诸军事，领豫州刺史，转为镇南将军。嘉平四年（252年），与镇东将军诸葛诞的防区互换，并任毌丘俭为镇东将军都督扬州。次年与扬州刺史文钦、司马孚击退围攻合肥新城的东吴太傅诸葛恪。

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