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尽管I 型干扰素对于抵抗病毒绝对至关重要,但越来越多的文献表明I 型干扰素在 STING 介导的宿主免疫中的负面作用。恶性恶性疟原虫和伯氏疟原虫基因组中富含 AT 的茎环 DNA 基序以及结核分枝杆菌的细胞外 DNA 已被证明可以通过 STING 激活I 型干扰素。 ESX1分泌系统介导的吞噬体膜的穿孔允许细胞外分枝杆菌DNA进入宿主细胞质DNA传感器,从而诱导巨噬细胞产生I型干扰素。高I 型干扰素特征导致结核分枝杆菌发病机制和长期感染。 STING-TBK1-IRF 介导的I 型干扰素反应对于感染伯氏疟原虫的实验动物中实验性脑型疟疾的发病机制至关重要。缺乏I 型干扰素反应的实验小鼠对实验性脑型疟疾有抵抗力。
STING 通过充当直接 DNA 传感器和信号转接蛋白来介导I 型干扰素免疫反应。激活后,STING 会刺激TBK1活性,使IRF3或STAT6磷酸化。磷酸化的IRF3和STAT6二聚化,然后进入细胞核刺激参与宿主免疫反应的基因表达,如IFNB 、 CCL2 、 CCL20等。cGAS 与双链 DNA 结合,激活其酶活性后将 ATP 及 GTP 转化成第二信使 cGAMP,与内质网表面 STING 结合。STING 在结合后变化构 象并转移至高尔基体结合 TANK 结合激酶 1(TANK binding kinase 1,TBK1)后 磷酸化干扰素调节因子(interferon regulatory factor,IRF)3,使其进入细胞核诱导干扰素表达。另外 STING 也可激活 IKK,磷酸化 IκB 家族促进 NF-κB 表达。
一些报告表明 STING 与选择性自噬的激活有关。结核杆菌已被证明能产生激活 STING 的胞质 DNA 配体,导致细菌泛素化并随后招募自噬相关蛋白,所有这些都是“选择性”自噬靶向和针对结核杆菌的先天防御所必需的。
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傅晓岚(8月17日),湖南长沙人,是旅英华裔经济学家,牛津大学教授、牛津大学格林坦普顿学院研究员、牛津大学技术与管理发展研究中心(TMCD)主任以及英国社会科学院院士。
傅晓岚毕业于湖南师大附中,后来保送至华中科技大学,先后在湖南大学、兰卡斯特大学取得硕士、博士学位,进入剑桥大学做博士后, 并在两年后升级为高级研究员。2006年,傅晓岚从剑桥大学来到牛津大学,成为牛津大学终身副教授,这也是牛津大学社会科学领域第一位华人终身教授。2012年,傅晓岚成为牛津大学终身正教授。2021年,傅晓岚当选英国社会科学院院士。
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在学术生涯的头20年,他几乎只致力于刑法学。例如,1882年他于马堡大学时开设了德国第一门犯罪学专题课程,刑事政策学会,并成为德国迄今仍最顶尖的刑法学期刊《Zeitschrift für die gesamte Strafrechtswissenschaft》之创办成员。他的思想蔚为风潮,与其学生共同形成了德国刑法学界的「马堡学派」(Marburger Schule)。
到了柏林之后,Liszt积极参加Fortschrittliche Volkspartei,很快成为柏林市议会中代表柏林-夏洛滕堡区的市议员,1908年转换跑道成为普鲁士邦议会议员,1912年更被选为德意志帝国议会议员。不过他在政治上并非领导人物,甚至是行政部门眼中的刺,总是发表异议。身为自由主义与道德勇气的信徒,他在当时皇权已稳定下来的普鲁士和德意志帝国上流社会中没有太多支持。
不过在学术生涯方面Liszt就不得了了,绝非寻常的教授。在马堡大学和哈勒大学的时期,Liszt都是该校的校长。到了柏林后,他很快成为教职最高阶的「大教授」(Großordinarius),德国科学会(German Manderins)的授勋会员,获德意志皇帝颁发私人顾问头衔(Geheimratstitel),是德意志帝国「政治教授」(Politischer Professor)的最后几位代表人物之一。
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