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熙宁八年，进检校太傅、枢密使。吴充虽与王安石连姻，而心里不喜欢王安石的变法，数次向皇帝说政事新法不便于民。帝察其中立无与，欲更换宰相，熙宁九年（1071年），王安石罢相，吴充遂继任为同中书门下平章事、监修国史。吴充欲有所变革，乞召还司马光、吕公著、韩维、苏颂，并荐孙觉、李常、程颢等数十人。光亦以充可告语，与之书曰：「自新法之行，中外汹汹。民困于烦苛，迫于诛敛，愁怨流离，转死沟壑。日夜引领，冀朝廷觉悟，一变敝法，几年于兹矣。今日救天下之急，苟不罢青苗、免役、保甲、市易，息征伐之谋，而欲求成效，犹恶汤之沸，而益薪鼓橐也。欲去此五者，必先别利害，以悟人主之心。欲悟人主之心，必先开言路。今病虽已深，犹未至膏肓，失今不治，遂为痼疾矣。」，又不愿罢青苗、免役、保甲等法，受王珪忌恨。王珪利用蔡确困毁吴充。元丰三年（1080年）四月病卒。
王珪与充并相，忌充，阴掣其肘。而充素恶蔡确，确治相州狱，捕安持及亲戚、官属考治，欲钩致充语，帝独明其亡他。及确预政，充与议变法于前，数为所诎。安南师出无功，知谏院张璪又谓充与郭逵书，止其进兵，复置狱。充既数遭同列困毁，素病瘤，积忧畏，疾益侵。元丰三年三月，舆归第，罢为观文殿大学士、西太一宫使。逾月，卒，年六十。赠司空兼侍中，谥曰正宪。
充内行修饬，事兄甚谨。为相务安静。性沉密，对家人语，未尝及国家事，所言于上，人莫知者。将终，戒妻子勿以私事干朝廷，帝益悲之。世谓充心正而力不足，讥其知不可而弗能勇退也。子安诗、安持。安诗在元祐时为谏官、起居郎。安持为都水使者，迁工部侍郎，终天章阁待制。安诗子储、安持子侔，官皆员外郎，坐与妖人张怀素通谋，诛死。
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