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第五型磷酸二酯酶抑制剂造成的药物不良反应常与服用剂量有关。头痛是常见的不良反应之一，在服用第五型磷酸二酯酶抑制剂的病人中发生率超过百分之十。其他常见的不良反应包括头晕、潮红、消化不良、鼻塞或鼻炎等。

美国食品药物监督管理局于 2007 年将突发性听觉障碍列入第五型磷酸二酯酶抑制剂包装上的警示。同年也有研究指出第五型磷酸二酯酶抑制剂可能造成前部视神经缺血性病变。特定的第五型磷酸二酯酶抑制剂有各自的不良反应，这些不良反应会在药物各自的专属页面中列出。

第五型磷酸二酯酶抑制剂主要由细胞色素P450中的CYP3A4代谢，因此能抑制或强化CYP3A4作用的药物都与第五型磷酸二酯酶抑制剂有潜在的交互作用。与第五型磷酸二酯酶抑制剂有潜在交互作用的药物包括用在抗逆转录病毒药物的蛋白酶抑制剂、酮康唑、以及伊曲康唑。另外，第五型磷酸二酯酶抑制剂不可与季戊四醇四硝酸酯或硝酸甘油等硝酸盐类血管扩张剂并用，因并用时可能引发严重的低血压，甚至可能造成生命危险。

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1902年他重返巴黎，结识了鲁本·达里欧。回到马德里后，他开始了同胡安·希梅内斯的友谊，并发表了《孤独》（Soledades） (1903)。1907年他发表了《孤独、画廊和其他的诗》（Soledades, Galerías y Otros poemas），这是《孤独》的扩充版本，他通过了法语教授职位的录用考试。他挑选了索里亚学院的空缺职位，并和文森特·加西亚·德·迭戈建立了友谊。此人为该学院的拉丁和希腊语教授。在文森特·加西亚·德·迭戈家里，他认识了洛伦佐·伊斯格里多。两年后，他们结婚了，那一年，他34岁，而她只有15岁。

1911年马查多取得奖学金赴巴黎进修。洛伦佐染上了结核病并于1912年去世。这让马查多大受打击，他申请移居到安达卢西亚的拜萨，和他的母亲生活在一起。在那里，他从事教学和研究。一直到1919年的7年间，他都在拜萨的古典大学的本科生学院教授法国语言学。1912年他发表了《卡斯蒂亚的田野》，在这部作品中他背离了《孤独》中的现代主义特征和《孤独、画廊和其他的诗》中的亲密，风格趋向于98一代作家的不安的爱国主义：事实上，他保持着与米盖尔·乌拉曼诺的密切联系，乌拉曼诺的一些观点反映在这部作品中。1917年，在拜萨，他认识了费德里克加西亚洛尔迦，他们建立了伟大的友谊。

1919年，马查多移居塞戈维亚，这里的文化气氛更让他喜欢，在这里，他参加了通俗大学的很多活动，这些活动的开展是为了向与该大学分隔较大的社会传统部分传播文化。这样，他成为塞戈维亚学院的法语老师，在这里，他认识了马里亚诺·金塔尼利亚（西班牙作家诗人），这种情形一直持续到1932年。1932年，他得到马德里卡尔德隆德拉巴卡学院的教职。

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