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缺乏内在因子造成的贫血称为恶性贫血，最常见的成因是自体免疫问题，也就是患者自己的免疫系统攻击胃里产生内在因子的胃壁细胞；也可能是因为患有遗传疾病或手术切除了部份的胃引起。其他维生素 B12 不足的原因有饮食摄取不足（例如采用维根主义饮食）、患有乳靡泻、感染绦虫。一般可透过血液检查予以厘清，偶尔需要配合骨髓检查结果来做诊断。血液检查结果会呈现红血球体积较大但数量较少、少量的网状红血球、维生素 B12 浓度偏低和会攻击内在因子的自体抗体。

恶性贫血是内在因子缺乏而无法事前预防；其他造成维他命 B12 缺乏的原因则可能透过均衡饮食或摄取补充剂来预防。只要简单注射或服用维他命 B12 补充锭剂，就能改善恶性贫血。如果症状严重，典型建议的治疗方式为先注射 B12 ，吞咽锭剂困难的患者，可使用鼻喷剂给药。这种治疗往往会需要持续一生。

每 1000 人中约有 1 人患有因自体免疫问题引起的恶性贫血，60 岁以上的族群盛行率约为 2%。恶性贫血较常见于北欧后裔，女性患病的比率高于男性。只要治疗得宜，多数患者仍可正常生活；此症患者有较高的机率罹患胃癌，需要定期追踪胃的情况。 1849 年，托马斯·艾迪生首次留下了此症清楚的记叙。恶性贫血的英文 "Pernicious anemia" 中，"pernicious (恶性)" 意为「致命的」，因为此症在疗法出现前，患者几乎都必死无疑。

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