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2005年，纳波利塔诺成为终身参议员。2006年5月，他当选为第十一任意大利总统。他是第一个拥有意大利共产党背景的总统。他担任总统后被指改变了原本总统仅任命总理等作为虚位元首的权力，而是对总理人选和内阁施展影响力，包括前后任命了四个非民选产生的技术官僚内阁，他亦有对总理和内阁人选表达了意见。

2013年连任总统时就曾表示，由于自己年事已高，将不会完成第二个总统任期，并于2014年向外界明确透露了辞职意向和时间。

2013年4月20日，因各党派势力相持不下，使义大利总统选举陷入僵局，在主要党派的联合支持下，纳波利塔诺同意再次竞选义大利总统，并在之后的2013年义大利总统选举中顺利连任，成为了意大利历史上第一位能连任的总统。

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