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明应二年（1493年），将军足利义材与畠山政长共同出兵河内国讨伐畠山义丰。四月，留在京都没有从军的政元与日野富子、政所执事伊势贞宗决定乘机发动政变，推举之前的将军候补香严院清晃为将军。结果，原本支持畠山政长的赤松政则倒向了政元一方，政长因绝望而自杀。政元由此消弱了大权在握的畠山家的势力，将废将军义材幽闭于京都龙安寺。明应三年（1494年），足利政知之子香严院清晃还俗，就任室町幕府将军，是为足利义高。（后改义澄）政元自己则就任管领，掌握了幕政，确立了细川政权。从此以后，室町幕府将军事实上成为傀儡。

但此后幕府的权利并未完全丧失，伊势贞宗在日野富子的授意下作为将军的后见役数度抑止政元的行动。另外，细川京兆家中力主废立的丹波守护代上原元秀的暴死，使得家中对政变持消极态度的家臣占了上风。这也可能是幕府没有彻底丧失权利的原因。

足利义材被废，亡命越中国，于明应八年（1499年）串通延历寺僧众侵略近江国。政元察觉了义材的阴谋，命令赤泽朝经、波波伯部宗量火烧延历寺，寺内根本中堂、大讲堂、常行堂、法华堂、延命院、四王院、经藏、钟楼以及山上主要伽蓝全部被烧毁。政元乘势击破了畠山政长之子畠山尚顺，尚顺逃亡大和国，政元于十二月又攻入大和国，讨伐帮助尚顺的筒井顺贤、十市远治等大和国人众，火烧喜光寺・法华寺・西大寺・额安寺等寺，占领了大和国北部。这些举动扩大了细川家的版图，政元还将迫使周边的国人众臣服为被官，实质上将其领国化。

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* 先天性胰岛功能不良 – 与TTAGGG（端粒重复序列）异常有关

* 弗里德希氏共济失调 – GAA (Note: Friedreich ataxia does not usually exhibit anticipation because it is an autosomal recessive disorder.)

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