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NL63病毒的感染大多仅造成轻微的上呼吸道症状，但也有少数情况会造成Bronchiolitis等较严重的下呼吸道感染。此病毒可能与其他病毒共同感染而使症状加重。

2003年，荷兰阿姆斯特丹一名七个月大的病童发生呼吸道感染，其症状包括鼻炎、结膜炎与发烧，且胸部X光显示他有Bronchiolitis，但其鼻咽抽出液对所有当时已知的呼吸道病毒检验均为阴性，研究人员随后使用VIDISCA（Virus Discovery cDNA-AFLP）技术分离鉴定了一种新型冠状病毒，于2004年发表，即人类冠状病毒NL63，为继人类冠状病毒229E、OC43与SARS之后，第四种感染人类的冠状病毒。不久之后，荷兰的另一研究团队也独立发表了此病毒，为自1988年一名感染肺炎的八个月大男童体内分离，并将其命名为HCoV-NL。

人类冠状病毒NL63为正链单股RNA病毒，具有外膜，其基因组长约27000nt，共包含七个开放阅读框，包括冠状病毒皆有的复制酶（1a/1b）和刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、外膜蛋白（E）与衣壳蛋白（N）等四种结构蛋白，以及一个辅助蛋白ORF3。此病毒刺突蛋白的N端有一长179个胺基酸的独特序列，变异性大且不见于其他冠状病毒中，可能与逃逸免疫系统的攻击有关。ORF3则编码一N端具糖基修饰、长225个胺基酸的蛋白质，其序列与一些同属病毒的辅助蛋白相似，可能作为一种结构蛋白组装到病毒中，并可能与病毒出芽离开宿主细胞有关。

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